IL MICROBIOTA GENETICO ANCESTRALE

Negli ultimi decenni, l'incidenza di molte malattie croniche apparentemente non correlate è notevolmente aumentata. In questo articolo si valuta la teoria, corredata da numerosi studi, di come la  perdita di particolari ceppi batterici del nostro microbiota ancestrale abbia alterato il contesto in cui lo sviluppo immunologico, metabolico e cognitivo si verificano in vita precoce, tutto ciò comporterebbe un maggior rischio a sviluppare patologie. Questa tendenza alquanto pericolosa ci suggerisce come  dovremmo ricostruire e sforzarci a capire la  modalità di conversione  in circostanze sottostanti, e quali potrebbero essere le responsabili cause della scomparsa del nostro microbiota genetico ancestrale.

Attualmente, ricercatori e medici di tutto il mondo, sono sconcertati dalla crescente ondata di molteplici malattie, iniziando in primis nei paesi sviluppati e gradualmente con alta diffusione anche in altre aree geografiche. 

Si riscontrano l'aumento dei casi di:

• Obesità
• Asma
• Febbre da fieno
• Allergie alimentari
• Malattia infiammatoria intestinale
• Diabete giovanile (tipo 1)
• Autismo, tra molti altri. 

Quelle elencate sopra sono patologie, che riguardano sistemi e parti diverse del corpo/organismo umano. Tutto ciò ci farebbe presumere che esista una correlazione, o più di una teoria unificata, per spiegare l'aumento di queste malattie?

Si ritiene, che questa ultima possibilità, la scomparsa del microbiota genetico ancestrale, sia vera e di come la teoria centrale spieghi perché queste malattie siano sorte e quali i loro meccanismi.

Ci si baserebbe prevalentemente su:

• cambiamenti e stili di vita moderni.
• eventi in vita precoce legati al microbioma umano.

Secondo questa teoria, il microbioma degli esseri umani e di altri animali non sarebbe accidentale, ma  sarebbe stato selezionato per lunghi periodi di tempo al fine di ottimizzare il successo riproduttivo dell'ospite attraverso le interazioni tra il microbiota e la fisiologia ospitante ¹ . 

La vita pre-natale è il periodo cruciale durante il quale il microbioma adulto si stabilisce ² , lo sviluppo dell'host e del microbiota si verificherebbero insieme in un modo congiunto attraverso un equilibrio dinamico che seguirebbe un percorso ben coreografato nella vita pre-natale.

CAUSE DEL MICROBIOTA “SCOMPARSO”

Abbiamo sopra esposto come questo equilibrio evolutivo sia stato interrotto da elementi di vita moderna e come abbiano portato alla perdita di taxa microbiali cruciali e alla perdita dei loro ruoli nella formazione della fisiologia umana ^1 , 3 . Questa teoria del microbiota “scomparso” può aiutarci a capire l'aumento dell'incidenza di un'ampia varietà di malattie. Diversi fattori dovrebbero essere considerati per aiutare a farci comprendere la perdita di ricchezza microbica nelle popolazioni dei paesi industrializzati.

Innanzitutto, emergono forti prove sull'importanza della trasmissione verticale dei principali taxa microbiali  da madre a figlio ⁴ . Un tale modello di trasmissione ci suggerisce come,  in una generazione esistano estinzioni di taxa microbica, questa perdita sarebbe passata alla generazione successiva, a meno che non ci siano state occasioni per recuperare il taxa mancante dalla trasmissione orizzontale ³ . Un esempio di una causa di ridotta trasmissione verticale del microbiota è il taglio cesareo. Negli Stati Uniti, un terzo dei neonati nasce con taglio cesareo. In molti paesi e popolazioni, la percentuale supera la metà (Italia). Per queste nascite si riduce il trasferimento intergenerazionale di microrganismi, una caratteristica che è conservata essenzialmente da tutti gli animali.

In secondo luogo, gli esseri umani hanno condiviso i loro microrganismi commensali gli uni con gli altri oramai da tempo immemorabile; ci siamo lavati  e abbiamo bevuto acqua che contiene i microrganismi che sono presenti anche nelle nostre feci. La buona igienizzazione - in particolare l'acqua pulita - è elemento cruciale per evitare infezioni da agenti patogeni di alto grado, spesso letali  hanno contribuito notevolmente alla riduzione della mortalità infantile e ad una migliore longevità. Tuttavia, una conseguenza imprevista è stata la diminuita della trasmissione orizzontale di microbiota commensale. L'acqua pulita è così importante per la salute generale, ha ricevuto però una scarsa attenzione. Sarebbe opportuno considerare questa idea, semplice, che potrebbe essere causa di scompensi biologici riducendo la trasmissione orizzontale del microbiota.

In terzo luogo, oltre alla diminuita acquisizione di microrganismi commensali provenienti da altri esseri umani, in ogni recente generazione, sono state prodotte cause multiple alla manutenzione dei taxa chiave del microbiota specialmente nel periodo di vita precoce. Principali fattori includono le esposizioni agli antibiotici nei neonati e all'alimentazione con latte in polvere sostitutivo al  latte materno. Il latte in polvere comprende i macronutrienti necessari per una crescita sana del neonato, ma quasi completamente mancante di molti micronutrienti, come gli oligosaccaridi in particolare, i quali favoriscono la sopravvivenza del microbiota ereditato e benefico. La composizione del latte materno sembra essere evoluta e selezionate pper favorire questi microrganismi aventi una relazione commensale ben consolidata, essendo stata tramandata nel corso dei millenni.

L'esposizione agli antibiotici può avere il maggior impatto sul microbiota nei primi anni di vita - a causa sia della portata sia della tempistica del loro utilizzo. L'importanza della trasmissione intergenerazionale del microbiota amplifica gli effetti degli eventi prenatali, come gli antibiotici somministrati alla madre durante la gravidanza e/o proprio alla nascita (e anche dopo, in quanto escreto nel latte materno). Molte prove/studi oramai si stanno accumulando ed ci identificano come l'uso di antibiotici da parte delle giovani donne prima della gravidanza potrebbe anche contribuire a problemi di salute nella prole. Un'estensione di questo potrebbe farci notare come qualsiasi dose antibiotica in una femmina, possa avere un impatto sui suoi futuri bambini. Questa è una nozione che puo’spaventare e ancora da verificare, e in caso affermativo, quale potrebbe essere  la grandezza dell'effetto a lungo termine, in modo che i medici possano prendere decisioni più informate su quando l'uso di antibiotici sia o meno appropriato. Senza queste prove, oramai consolidate,  si è  originariamente creduto che: qualsiasi disturbo al microbiota dopo un ciclo di antibiotici fosse temporaneo e che tutto sarebbe presto tornato alla normalità. 
Ma sappiamo ora che il microbiota non è uniformemente resiliente ⁵ . Nei bambini piccoli in particolare gli antibiotici possono cambiare lo sviluppo del microbiota 'adulto' e non permettere la sua normale maturazione ⁶ .

Nonostante gli immensi benefici che gli antibiotici hanno portato, potrebbero non solo perturbare temporaneamente il microbiota, ma potrebbero anche portare all'estinzione di alcuni taxa microbici  con effetti addizionali sulla fisiologia dell’ospite. Gli studi sui topi hanno dimostrato che le esposizioni agli antibiotici a breve termine e a basso dosaggio, avrebbero solo effetti transitori sulla composizione del microbiota, possono avere effetti a lungo termine sui fenotipi dell'host, come adiposità e livelli di mediatori immunologici ⁷ . Una spiegazione del motivo per cui ciò accade è che gli antibiotici alterano e selezionano il microbiota in una fase temporale cruciale durante il suo sviluppo, quando si stabiliscono equilibri e anche durante una completa risoluzione della composizione del microbiota (flora), si evidenziano inoltre danni ad altri processi fisiologici (Sistema immunitario).

Sappiamo come infezioni gravi durante l'infanzia possano coinvolgere una variazione nella traiettoria di crescita in altezza dei bambini, con un recupero limitato. 
Allo stesso modo, l'esposizione a dosi antibiotiche terapeutiche all'inizio della vita può causare profonde e sostenute perturbazioni microbiotiche, che possono portare ad un'immunità alterata ⁸ .

CAUSE ED EFFETTI IMMUNITARI DEL MICROBIOTA “SCOMPARSO”

Questa combinazione, di perdita di commensali in una generazione (per esempio, a causa di uso di antibiotici o alimentazione con latte in formula) e la diminuzione di entrambi, trasmissione verticale e orizzontale, ci suggerisce come l’ estinzioni di microbi si fissi ed accumuli in generazioni ³. Pertanto, le sparizioni microbiche sarebbero in aumento e la perdita di diversità microbiche starebbe peggiorando costantemente. Ci sono evidenze scientifiche a sostegno di tali nozioni preoccupanti di estinzioni microbiche ⁹ e di come molti sono gli effetti cumulativi da generazioni ¹⁰ . a generazioni

Questi studi sono particolarmente rilevanti per  l'immunologia, evidenziano come la vita precoce è il periodo in cui si sviluppa la risposta immunitaria adattativa di un ospite ed è un periodo di vita durante il quale vengono prese decisioni importanti riguardo alla reattività e alla tolleranza ¹¹ . Nell'immunologia, come in tutta la biologia dello sviluppo, il contesto è basilare. Anche se l'immunità innata si è evoluta in parte, e ha imparato a difendersi dagli agenti patogeni di alto livello, le interazioni più sottili (ad esempio con i microrganismi commensali) sono quelle risposte innate che richiedono l'amplificazione e beneficiano di una risposta immunitaria adattiva. 

La frontiera che regola lo sviluppo dell'immunità adattativa può essere la più specifica del contesto e porta le più grandi conseguenze a lungo termine.

Un crescente numero di prove ci indicano come, sia il microbiota prenatale (materno) ¹² che il microbiota precoce (infantile) hanno un ruolo cruciale nello sviluppo successivo dell'immunità adattativa ¹³ . Importanti interazioni tra l'immunità innata e adattativa possono anche essere rilevanti ( Fig. 1 ). Con il declino del microbiota ancestrale, le interazioni nette di vita precoce con gli elementi immunitari innati possono essere spostati dal taxa commensale. Così, i segnali che le principali cellule immunitarie adattative ricevono dai loro due principali ingressi - il microbiota e le cellule immunitarie innate - si saranno spostati, creando un contesto alterato per i loro prossimi passi di sviluppo. Nel corso di molti millenni la composizione del microbiota nei primi anni di vita è stata una "chiave" di lettura che avrebbe scelto la struttura della sua 'lock', l'immunità innata. Ora, con la modifica della chiave di lettura attualmente, la serratura non si chiude più in modo ottimale.  La selezione continua porterà a un ripristino e ad un nuovo equilibrio, ma è prevedibile come questo richiederà molte generazioni e nel contempo, molte conseguenze per la salute umana. 

Figura 1: Un esempio (passato e presente) di interazione fra microbiota ereditario e lo sviluppo immunologico nella vita precoce nei bambini.

Nelle (Generazione ₀ ) passate, un microbiota trasmesso in verticale e orizzontalmente, interagiva principalmente con i  diversi elementi del sistema immunitario innato, che a sua volta  manda segnali  alle popolazioni immunitarie adattative. Nel tempo, questo equilibrio dinamico co-evoluto ha portato alla maturazione normale dell'evoluzione adattativa.  Nelle generazioni successive, c'è stato un grosso cambiamento nell'equilibrio. I nostri figli (Generazione _n ) stanno progressivamente perdendo la diversità microbica e i residui costituenti del microbiota sono meno in grado di segnalare i componenti immunitari innati  a loro volta selezionati in e per il contesto del microbiota ancestrale completo. Nella contesto di vita 'moderna' i microrganismi opportunistici innescano, in misura maggiore, le risposte immunitarie adattative come i microrganismi ancestrali. Con questi spostamenti nell'equilibrio, il sistema immunitario adattativo maturo diventa meno tollerogeno e più reattogenico.  I ricercatori hanno evidenziato come tali cambiamenti alimentino le epidemie di malattie autoimmuni e infiammatorie, a volte con latenza prolungata.

Si presume inoltre che, una riduzione netta del contesto tollerante associato al microbiota ancestrale determini risposte elevate agli organismi opportunistici e agli stimoli avversi. Ciò porterebbe ad un tono di reattività immunologica più elevata che potrebbe manifestarsi immediatamente e/o anche  durante tutto il corso della vita, a volte con una notevole latenza. L'aspetto straordinario della vita vertebrata non è che risponda agli agenti patogeni, ma che si possano tollerare così facilmente il numero esiguo di microrganismi commensali che ospitiamo. Con il lavoro evidenziato in questo numero di Nature Review Immunology , diventa più chiaro come le interazioni fra il microbioma di vita precoce e l'ospite stanno regolando il tono immunologico per il resto della durata della vita dell'ospite.

Forse gli effetti più profondi si concentrano sullo sviluppo dell'immunità nell'intestino, anche se le dinamiche microbiche della pelle, della bocca e della vagina potrebbero contribuire al tono immunologico generale e agli effetti specifici del sito. Un concetto importante per tutti questi siti riguarda la tempistica delle finestre di sviluppo ¹¹ . A quale punto della vita si collocherebbero le principali decisioni immunologiche e quando si chiuderebbe la finestra dello sviluppo? Anche se è improbabile che sia una risposta assoluta, poiché questa finestra è probabilmente in qualche misura specifica per ogni singolo individuo, probabilmente sarà un g

radiente di opportunità di tempo per consentire interventi mirati.

INDICAZIONI E LINEE GUIDA PER IL FUTURO

La questione basilare consisterebbe nel comprendere il ruolo effettivo del microbiota come causa delle malattie immunologiche. Una volta che la malattia è manifesta, qualsiasi anomalie microbiche rilevate potrebbero essere una conseguenza della malattia e /o degli agenti farmacologici utilizzati per trattare la malattia piuttosto che la sua causa. A causa delle difficoltà nell'ottenimento di esemplari rilevanti a rischio da individui (e controlli a basso rischio), l'utilizzo di modelli animali pertinenti per esaminare il microbiota e i meccanismi patologici prima dell'inizio della malattia è cruciale. Recenti studi a questo riguardo indicano i ruoli di un microbiota anomalo e i meccanismi specifici dell'ospite e come possano approfondire la nostra comprensione delle malattie autoimmuni, come il diabete di tipo 1 ^, 14 , 15 .

Capire le minacce e fermare i danni nelle prossime generazione sono i primi ordini del giorno. Ad esempio, con una conoscenza approfondita dello sviluppo immunologico, potremmo definire la migliore posizione, il timing e il meccanismo di intervento. Interventi potrebbero essere: farmaci, prebiotici o probiotici convalidati, o combinazioni di questi composti, e anche alcuni vaccini. Con un microbioma disordinato, gli organismi opportunistici possono avere ruoli sproporzionati, sopprimendo i taxa microbiotici favorevoli allo sviluppo. In questi casi, potrebbero essere utili vaccini specifici, e persino specifici antibiotici (veramente strettamente spettrali).

In ultima analisi dovremo ripristinare il nostro microbiota perduto per ottimizzare la salute umana e per intervenire tempestivamente sulle epidemie delle malattie che stanno aumentando in tutto il mondo. Questa sfida scientifica a lungo termine richiederà agli immunologi e agli scienziati medici di lavorare negli interstizi della microbiologia. Per gli immunologi, armati delle scoperte della scienza moderna, significherà un ritorno alle loro radici storiche del diciannovesimo secolo nella microbiologia. Nel frattempo, con l'emergere del microbioma come forza imprevista della natura, queste nuove idee devono e dovranno essere sistemate nel canone immunologico.

Articolo originale: The theory of disappearing microbiota and the epidemics of chronic diseases Martin J. Blaser Nature Reviews Immunology

Riferimenti

1. Blaser, M. J. Who are we? Indigenous microbes and the ecology of human diseases. EMBO Rep. 7, 956–960 (2006).
2. Yatsunenko, T. et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature486, 222–227 (2012).
3. Blaser, M. J. & Falkow, S. What are the consequences of the disappearing human microbiota? Nat. Rev. Microbiol. 7, 887–894 (2009).
4. Moeller, A. H. et al. Cospeciation of gut microbiota with hominids. Science 353, 380–382(2016).
5. Dethlefsen, L. & Relman, D. A. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc. Natl Acad. Sci. USA108, 4554–4561 (2011).
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7. Cox, L. M. et al. Altering the intestinal microbiota during a critical developmental window has lasting metabolic consequences. Cell 158, 705–721 (2014).
8. Ruiz, V. E. et al. A single early-in-life macrolide course has lasting effects on murine microbial network topology and immunity. Nat. Comm. (in the press).
9. Clemente, J. C. et al. The microbiome of uncontacted Amerindians. Sci. Adv.  (2015).
10. Sonnenburg, E. D. et al. Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. Nature 529, 212–215 (2016).
11. Simon, A. K., Hollander, G. A., McMichael, A. Evolution of the immune system in humans from infancy to old age. Proc. R. Soc. B 282, 20143085 (2015).
12. Gomez de Agüero, M. et al. The maternal microbiota drives early postnatal innate immune development. Science 351, 1296–1302 (2016).
13. Gensollen, T., Iyer, S. S., Kasper, D. L. & Blumberg, R. S. How colonization by microbiota in early life shapes the immune system. Science 352, 539–544 (2016).
14. Markle, J. G. et al. Sex differences in the gut microbiome drive hormone dependent regulation of autoimmunity. Science 339, 1084–1088 (2013).
15. Livanos, A. E. et al. Antibiotic-mediated gut microbiome perturbation accelerates development of type 1 diabetes in mice. Nat. Microbiol. 1, 16140 (2016).